Um ano depois dos acontecimentos de Sherlock Holmes, o príncipe da Áustria é encontrado morto após supostamente cometer suicídio, mas o famoso detetive britânico, vivido por Robert Downey Jr., acredita que se trata de um plano maligno criado pelo professor Moriarty (Jared Harris), um homem tão inteligente quanto ele. Ao lado de Watson (Jude Law) e da vidente Sim (Noomi Rapace), que possui uma estranha ligação com o príncipe, Holmes tenta desvendar o caso mais difícil de sua carreira.